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2016-12-14
導(dǎo)語
整整一年過去了，回想去年的諾貝爾獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)典禮場(chǎng)景還歷歷在目，因?yàn)樵谀翘飚a(chǎn)生了中國內(nèi)地首位“諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”獲得者屠呦呦！她憑借著中草藥單體——青蒿素拯救了全球數(shù)百萬瘧疾患者的生命。
正如她演講述說，青蒿素的發(fā)現(xiàn)是“傳統(tǒng)中醫(yī)藥給世界的禮物”。今天，豐富的中藥資源又給世界帶來了新的禮物，來自華東師范大學(xué)、上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院以及邦耀生物實(shí)驗(yàn)室的研究人員合作發(fā)現(xiàn)：從中藥臭椿皮里提取的單體化合物臭椿酮（Ailanthone）具有顯著的抗癌效果。最新成果于12月14號(hào)在線發(fā)表在《Nature communications》上，題為“Ailanthone targets p23 to overcome MDV3100 resistance in castration-resistant prostate cancer” [1]。
華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長(zhǎng)、邦耀生物首席科學(xué)家、上海市調(diào)控生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室劉明耀教授及團(tuán)隊(duì)成員易正芳教授、王昕副教授為該文共同通訊作者，華東師大2011級(jí)何云東博士為該文第一作者。
本研究是從中草藥小分子單體化合物庫篩選得到一個(gè)小分子化合物臭椿酮，并發(fā)現(xiàn)它在細(xì)胞水平（體外，in vitro）和動(dòng)物水平（體內(nèi)，in vivo）具有很好的抗前列腺癌的效果。（圖1）
圖1. 臭椿酮抑制腫瘤概覽圖
研究背景
前列腺癌是中老年高發(fā)惡性腫瘤，其發(fā)病率在全球在所有惡性腫瘤中位居第二，致死率位居第六[2]。在我國，隨著生活水平和節(jié)奏的改變，近年來前列腺癌的發(fā)病率不斷飆升，以每年10%的速度在增加[3]。臨床上，進(jìn)展到晚期的前列腺癌患者表現(xiàn)出對(duì)激素療法和去勢(shì)療法的抵抗，預(yù)后極差，被稱為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC）[4]?；A(chǔ)研究表明前列腺癌與雄激素受體（AR）密切相關(guān)，靶向 AR 信號(hào)通路的藥物是臨床上治療前列腺癌的有效手段。但在一段時(shí)間的治療后，多數(shù)病人腫瘤中的 AR 發(fā)生突變，能不依賴于配體雄激素而自發(fā)持續(xù)激活，從而表現(xiàn)出對(duì)傳統(tǒng)激素療法和去勢(shì)療法的抵抗[5]。FDA于2010和2011年分別批準(zhǔn)了抑制雄激素產(chǎn)生的阿比特龍和雄激素受體抑制劑MDV3100用于CRPC的治療，但其臨床受益十分有限。尋求更有效的CRPC療法也因此變得更為重要和迫切[6-7]。
研究方法
該研究通過構(gòu)建針對(duì)抑制“突變型AR (AR-vs)”和“野生型AR (AR-FL)”轉(zhuǎn)錄活性的熒光素酶報(bào)告基因篩選模型，以中草藥小分子單體化合物庫為藥物篩選源，得到了能同時(shí)促進(jìn)AR-Vs和AR-FL降解的天然小分子化合物臭椿酮 （Ailanthone，AIL）。（圖2）
圖2. 藥物篩選模型
研究結(jié)果
研究發(fā)現(xiàn)AIL 對(duì)表達(dá)雄激素受體的前列腺癌細(xì)胞株具有更高的敏感性，不僅能高效抑制雄激素依賴性前列腺癌細(xì)胞的增殖，還能抑制AR突變的前列腺癌細(xì)胞的增殖。
動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，AIL不僅能有效抑制小鼠皮下腫瘤的生長(zhǎng)，還在CRPC模型中，同樣高效地抑制了MDV3100治療無效的CRPC原位腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移，并部分緩解了并發(fā)癥的產(chǎn)生（如原位腫瘤導(dǎo)致小鼠腎臟的損傷）。（圖3）
圖3. 臭椿酮抑制去勢(shì)抵抗性前列腺腫瘤CRPC在原位的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移
機(jī)制上，研究者通過一系列的實(shí)驗(yàn)證明AIL的抗腫瘤功效主要是通過直接結(jié)合p23，抑制AR與HSP90之間的相互作用，從而導(dǎo)致AR蛋白的泛素化降解，進(jìn)而抑制相關(guān)下游基因的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。藥代動(dòng)力學(xué)的研究還表明AIL具有良好的成藥性。（圖4）
圖4.臭椿酮AIL治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌作用機(jī)制圖
成果轉(zhuǎn)化
目前，該研究團(tuán)隊(duì)目前已將臭椿酮及其前體和衍生物的抗腫瘤功能申請(qǐng)了包括中國、美國和加拿大在內(nèi)的多國應(yīng)用專利，和邦耀生物合作的產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化工作也在有序進(jìn)行中，靶向AR治療CRPC的藥物研發(fā)新項(xiàng)目也正在持續(xù)推進(jìn)中。
展望
據(jù)論文共同通訊作者易正芳教授介紹，從全球藥品市場(chǎng)來看，前列腺癌藥物的市場(chǎng)價(jià)值在2014 年就已高達(dá)57億美元，相關(guān)市場(chǎng)分析機(jī)構(gòu)預(yù)計(jì)到2019年這一數(shù)值將進(jìn)一步增至87億美元。由于前列腺癌的發(fā)病年齡通常較晚，因而患者人群呈現(xiàn)出老齡化，而人口老齡化已然成為全球趨勢(shì)，并且同時(shí)還產(chǎn)生了像中國這樣快速增長(zhǎng)的新興市場(chǎng)，這些都將推動(dòng)市場(chǎng)的進(jìn)一步增長(zhǎng)。因此，針對(duì)前列腺癌的藥物開發(fā)，特別是臨床耐藥性或去勢(shì)抵抗性前列腺癌的藥物開發(fā)，不僅直接地有助于提高中老年男性前列腺癌患者的生存率，改善其生活質(zhì)量，緩解人口老齡化不利影響，同時(shí)也具有重要經(jīng)濟(jì)價(jià)值和巨大市場(chǎng)潛力[8-10]。
論文另一通訊作者劉明耀教授也表示： “AIL在藥效藥代上的優(yōu)秀表現(xiàn)，CRPC有效治療藥物的缺乏，臨床治療上的迫切需求和潛在的巨大市場(chǎng)空間，都讓我們對(duì)將此科研成果經(jīng)由產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化最終服務(wù)廣大患者和造福人類充滿了信心和期待！這也是我們一直努力的目標(biāo)和方向”。
參考文獻(xiàn)：
[1] Yundong H, Shihong P, Jinhua W, et al. Ailanthone targets p23 to overcome MDV3100 resistance in castration-resistant prostate cancer, 2016.[J]. Nature Communications, 2016, 7: 13122
[2] Siegel R, Miller K D, Jemal A, et al. Cancer statistics, 2016.[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2016, 66(1): 7-30.
[3] Chen W, Zheng R, Baade P D, et al. Cancer statistics in China, 2015.[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2016, 66(2): 115-132.
[4] Cookson M S, Lowrance W T, Murad M H, et al. Castration-resistant prostate cancer[J]. Journal of Urology, 2015, 193(2): 491-499.
[5] Parray A, Siddique H R, Langfald A, et al. A novel nuclear transporter for androgen receptor and AR-variant-7 in castration resistant prostate cancer: Ideal therapeutic target[J]. Cancer Research, 2015, 75(15 Supplement): 4678-4678.
[6] Korpal M, Korn J M, Gao X, et al. An F876L mutation in androgen receptor confers genetic and phenotypic resistance to MDV3100 (enzalutamide)[J]. Cancer discovery, 2013, 3(9): 1030-1043.
[7] Yadav K K. Discovery of Prostate Cancer Tumor Suppressors and Mediators of MDV3100 Resistance through in Vivo RNA Interference Screen[R]. SLOAN-KETTERING INST FOR CANCER RESEARCH NEW YORK, 2014.
[8] Simpson M A, Barycki J. Castration-Resistant Prostate Cancer: U.S. Patent Application 15/136,419[P]. 2016-4-22.
[9] PROSTATE CANCER–GLOBAL DRUG FORECAST AND MARKET ANALYSIS TO 2023, Market Research.com, http://www.marketresearch.com
[10] CRPC Therapeutics Market Report, Allied Market Research, https://www.alliedmarketresearch.com
